Эффективность лечения острых кишечных инфекций, хронических болезней желудочно-кишечного тракта и вирусного гепатита в большими дозами отечественного бифидумбактерина форте

Грачева Н.М., Щербаков П. Т, Аваков А.А., Мацулевич Т.В.

Военно-медицинский журнал № 5, 1999 г., С.51-57.

До настоящего времени острые кишечные инфекции (ОКИ) бактериальной и вирусной природы — шигеллез, сальмонеллез, кампилобактериоз, ротавирусные гастроэнтериты и другие — занимают значительную долю в общей структуре инфекционной заболеваемости. Так, по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ, инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 1997 г. на 100 тыс. населения составила: сальмонеллезом — 40.7, шигеллезом – 56.8, ОКИ, вызванными установленным возбудителем, — 61.4, неустановленным возбудителем — 240.6.

В последние годы по сравнению с данными 1989-1991гг. наблюдается рост заболеваемости военнослужащих шигеллезом и другими ОКИ.

Известно, что ОКИ нередко ведут к развитию воспалительных и дистрофических процессов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), вторичных ферментопатий, дисбактериоза кишечника и к формированию хронических болезней и дискинезий органов пищеварительной системы.

В последние годы отмечается тенденция к отходу от широкого применения химиотерапевтических средств, особенно антибиотиков, в лечении ОКИ. В связи с этим возрастает практическая значимость патогенетической терапии, в частности пробиотиками, обладающими антагонистической активностью к широкому спектру патогенных и условно-патогенных бактерий, воздействующих на местные факторы иммунитета, иммунологическую реактивность и общую неспецифическую резистентность макроорганизма.

В клинике Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского на базе 1-й клинической инфекционной больницы Москвы проведены клинические испытания действия больших доз отечественного бифидумбактерина форте (ББФ), выпускаемого Акционерным обществом «Партнер» (Москва), в сравнении с действием обычных доз бифидумбактерина.

ББФ относится к комбинированным бифидосодержашим препаратам. Механизм его действия отличен от аналогичных пробиотиков. Препарат состоит из искусственно созданных микроколоний, каждая из которых является агрегатом Bifidobacterium bifldum (штамм 1), сорбированных на частицах активированного угля. Микроколонии интенсивно адгезируются на эпителии слизистой оболочки, обеспечивая ускоренное заселение кишечника бифидобактериями.

Процесс адгезии и последующей колонизации слизистой оболочки кишечника, как и биотический (репродуктивный) потенциал микробных клеток, а следовательно, и воздействие на многие физиологические функции макроорганизма, зависит от исходной концентрации вводимой суточной дозы бифидобактерий. Высокие дозы препарата, превышающие фармакопейные в 1000 раз, не оказывают токсического влияния на органы и ткани макроорганизма. Доказано, что ББФ местно не действует раздражающе и относится к нетоксичным веществам.

Под нашим наблюдением находились 103 взрослых больных обоего пола: 62 пациента (опытная группа) получали большие дозы ББФ (30 больных ОКИ, 11 — с хроническими болезнями ЖКТ, 21 — вирусным гепатитом В) и 41 пациент (группа сравнения, или контрольная) — обычные дозы бифидумбактерина . (20 больных ОКИ, 21 больной вирусным гепатитом В).

ББФ применяли по 45 доз на 1 прием 2 — 3 раза в день. Содержимое пакетиков смешивали в 50 мл кипяченой охлажденной воды. Больные принимали препарат во время еды или сразу после приема пищи.

Обычный бифидумбактерин применяли в соответствии с инструкцией к препарату — по 5 доз 2 раза в день за 30 мин до приема пищи. Продолжительность терапии ББФ составляла 5-7 дней у больных ОКИ и вирусным гепатитом В и 10-14 дней при хронических заболеваниях ЖКТ с выраженными явлениями дисбактериоза кишечника.

ББФ применяли курсами аналогичной продолжительности. Наряду с пробиотиками больные получали базисное патогенетическое лечение, включавшее средства пероральной и парентеральной регидрадаиии, дезинтоксикационную терапию, десенсибилизирующие препараты, витамины и симптоматические средства. Больным антибактериальные препараты не назначали. Оценивали данные клинических наблюдений, лабораторных, бактериологических и морфологических исследований.

Клинические испытания (табл.1) показали, что в опытной группе больных ОКИ, получавших большие дозы ББФ на фоне проводимой терапии, отчетливо наблюдалась положительная клиническая динамика: исчезали боли и урчание в животе, прекращалась диарея, улучшалось общее состояние. У больных ОКИ, получавших обычные дозы бифидумбактерина, также проявлялась сходная положительная клиническая динамика.

Таблица 1

Сроки исчезновения основных клинических симптомов при острых кишечных инфекциях на фоне лечения большими дозами бифидумбактерина форте (n =30) и обычными дозами бифидумбактерина в порошке

В то же время в опытной группе при купировании диспептических явлений отмечались достоверно более короткие сроки нормализации стула, прекращения болей и урчания в животе, чем у больных группы сравнения, что указывает на значительно лучшую клиническую эффективность больших доз ББФ.

У всех больных вирусным гепатитом В в сравниваемых группах до начала лечения пробиотиками на фоне клинико-лабораторных проявлений гепатита имелись симптомы поражения ЖКТ, которые обусловливались явлениями дисбактериоза кишечника: метеоризмом, неприятными ощущениями в животе, неустойчивым стулом и болями при пальпации по ходу кишечника.

У больных вирусным гепатитом В опытной группы на фоне лечения большими дозами ББФ отмечалась положительная клиническая динамика: нормализовался стул, исчезали диспептические явления. Положительная клиническая динамика наблюдалась и у больных группы сравнения. Однако сроки исчезновения названных клинических проявлений у пациентов опытной группы были достоверно короче, чем у больных группы сравнения, что также указывает на более выраженную клиническую эффективность больших доз ББФ при купировании симптомов дисфункции ЖКТ при вирусном гепатите В (табл. 2).

Таблица 2

Сроки исчезновения основных клинических симптомов при вирусном гепатите В на фоне лечения большими дозами бифидумбактерина форте (n=1) и обычными дозами бифидумбактерина в порошке (n=21), сут (x± m)

Известно, что при болезнях органов пищеварения с высокой частотой выявляются в той или иной степени выраженные нарушения микробной экологии ЖКТ. Нередко они становятся причиной различных дисфункций, вызывающих жалобы и требующих проведения соответствующей терапии. Имеющийся клинический опыт свидетельствует о хорошей терапевтической эффективности бактерийных биологических препаратов при хронических болезнях ЖКТ. Однако для достижения клинического и бактериологического эффекта требуются, как правило, длительные курсы лечения.

Большие дозы ББФ мы применяли курсом 14 дней у больных с сочетанной гастроэнтерологической патологией — хроническими гастритами, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, хроническими колитами с выраженными клиническими симптомами кишечной дисфункции и явлениями дисбактериоза кишечника. Пациенты получали ББФ на фоне базисной терапии, соответствующей диагнозу основного заболевания, включавшей антациды, препараты висмута, Н2-блокаторы гистамина, ферментные препараты и симптоматические средства.

Как показали наши наблюдения включение больших доз ББФ в комплексную терапию указанных пациентов оказывало положительный терапевтический эффект при купировании диспептических явлений и соответствующих жалоб и существенно улучшало результаты лечения.

Большие дозы ББФ хорошо переносились больными. Лишь у одного пациента из этой группы на фоне лечения появились боли в животе и выраженный метеоризм, что потребовало отмены препарата.

Как показали бактериологические исследования (табл. 3), у больных ОКИ после курса лечения большими дозами ББФ отмечаются положительные сдвиги в составе кишечной микрофлоры. Это проявляется достоверным уменьшением частоты больных с выраженным дисбактериозом IV степени и возрастанием числа больных с нормальными показателями кишечной микрофлоры и слабо выраженными дисбиотическими проявлениями I степени.

Таблица 3

Состояние микрофлоры кишечника при острых кишечных инфекциях до и после лечения большими дозами бифидумбактерина форте (n=30) и обычными дозами бифидумбактерина в порошке (n=20), % (p± m)

Примечание. Значимость различий сравниваемых показателей по критерию Стьюдента несущественна — Р>0,05*, существенна — P<0,05**, Р<0,01***

У пациентов группы сравнения состояние микробиоценоза кишечника после лечения было существенно хуже: несмотря на некоторые положительные тенденции в составе кишечной микрофлоры, достоверной разницы между показателями до и после лечения при указанной продолжительности курса лечения (3-5 дней при ОКИ) выявить не удалось. Это свидетельствует о более высокой бактериологической эффективности применения больших доз ББФ у больных ОКИ, их влиянии на микробиоценоз кишечника по сравнению с обычными дозами бифидумбактерина.У больных вирусным гепатитом В, получавших пробиотики более длительными курсами, до 7-10 дней, также отчетливо прослеживались отмеченные особенности (табл. 4).выраженные положительные изменения в состоянии микрофлоры кишечника, свидетельствовавшие о нормализующем влиянии указанного препарата на микробиоценоз.

Таблица 4

Состояние микрофлоры кишечника при вирусном гепатите В до (n =21) и после (n=21)лечения большими дозами бифидумбактерина форте и обычными дозами бифидумбактерина в порошке, % (p± m)

Примечание. Значимость различий сравниваемых показателей по критерию Стьюдента несущественна — Р>0,05*, существенна — P<0,001**

Изучение динамики количественного содержания различных видов микроорганизмов — индигенной (постоянной) микрофлоры, представителей патогенных и условно-патогенных бактерий — у всех пациентов, получавших большие дозы ББФ, показало, что наиболее часто увеличивалось количество бифидобактерий: 66,7% — при вирусном гепатите В и 90,9% — при хронических болезнях ЖКТ. Одновременно у этих больных увеличивалось количество эшерихий (соответственно 13,7 и 36,4%) и лактобактерий (соответственно 26,7 и 28,8%). Количество эшерихий и лактобактерий в процессе лечения большими дозами ББФ часто не изменялось и оставалось без динамики при нормальных показателях или показателях нижних границ нормы. Обращает внимание, что в 3,3 — 23,3% случаев лактобактерии и эшерихии на фоне лечения оставались без положительной динамики: количественные показатели были сниженными, а в отдельных случаях лишь несколько снижались. В отношении динамики условно-патогенных бактерий: лучшие результаты (прекращение бактериовыделения) отмечены при хронических заболеваниях ЖКТ и назначении больших доз ББФ наиболее длительными курсами — до 14 дней, а также при вирусном гепатите В (курс лечения 7-10 дней). Хуже результаты оказались в группе больных ОКИ, получавших наиболее короткие курсы препарата — 3—5 дней.

Таким образом, количественные изменения индигенной микрофлоры ЖКТ на фоне лечения большими дозами ББФ в первую очередь относятся к бифидобактериям и в меньшей степени — к эшерихиям и лактобактериям. По мере увеличения продолжительности лечения положительные сдвиги в составе как индигенной микрофлоры, так и условно-патогенных бактерий становятся более отчетливыми.

Для оценки эффективности терапии проводили эндоскопическое исследование со взятием биоптатов слизистой оболочки толстой кишки (СОТК). Морфологические исследования выполнены при ОКИ и хронических болезнях ЖКТ и у здоровых на 49 биоптатах СОТК: 16 — от больных ОКИ в разгаре болезни и в острый период до начала лечения, 9 -после лечения большими дозами ББФ (опытная группа), 10 — после лечения обычными дозами бифидумбактерина (группа сравнения), 8 — после базисной терапии (контрольная группа), 6 — от здоровых лиц (норма). СОТК изучена гистологическим, гистохимическим, морфометрическим, бактериоскопическим и статистическим методами.

У больных ОКИ в разгар болезни в СОТК гистологически выявлялась картина острого катарального и катарально-геморрагического колита. При этом 70,8% учитываемых морфометрических показателей отличались от нормальных.

Включение высоких доз ББФ в комплексную терапию пациентам с ОКИ способствовало уменьшению толщины СОТК. В поверхностном и криптальном эпителии под влиянием лечения снижалось содержание межэпителиальных лимфоцитов, эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов. В герминативных зонах эпителия кишечных желез повышались митотическая активность и число желудочно-кишечных эндокриноцитов. Такая терапия способствовала сохранению повышенной плотности воспалительного клеточного инфильтрата в собственной пластинке СОТК за счет увеличения в последнем содержания плазматических клеток, тогда как количество макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов в нем значительно снижалось.

Мы убедились, что включение ББФ в комплексное лечение положительно влияло на процессы репарации СОТК, переводя острый катарально-геморрагический колит в острый катаральный колит в стадии завершения патологического процесса.

ББФ положительно влиял на репарацию эпителиального пласта СОТК, устранял в ней выраженность воспаления, а также стимулировал действие факторов неспецифической и специфической местной зашиты.

Сравнивая морфометрические показатели СОТК двух аналогичных групп больных ОКИ, получавших в комплексной терапии разные пробиотики (коммерческий бифидумбактерин и ББФ), нами выявлены существенные различия по 40,9% учитываемых объективных параметров.

ББФ лучше, чем бифидумбактерин, предохранял поверхностный эпителий от проникновения в него эозинофильных гранулоцитов. В герминативных зонах эпителия крипт стимулировал митотическую активность и трансформацию стволовых клеток в желудочно — кишечные эндкриноциты, предохраняя последние от дегрануляции. В собственной пластинке СОТК он увеличивал число плазматических клеток, продуцирующих местно антитела. В то же время этот препарат препятствовал инфильтрации стромы нейтрофильными гранулоцитами. Следовательно, включение в комплексную терапию больных ОКИ высоких доз ББФ действует значительно лучше на репаративные процессы в СОТК, чем бифидумбактерин в обычных дозах.

При сопоставлении морфометрических показателей СОТК у больных ОКИ, у которых в комплексную терапию ББФ в высоких дозах, с таковыми показателями адаптированной нормы, установлено, что препарат способствовал в исследуемые сроки нормализации 50% объективных параметров. Под влиянием базисного лечения с включением в неё ББФ нормализовались толщина слизистой облочки и высота поверхностного эпителия.

Приведенное сравнение свидетельствую о том, что под влиянием терапии с включением в нее ББФ лучше восстанавливается эпителиальный пласт СОТК, чем её собственная пластинка.

После назначения ББФ в комплексную терапию хронических болезней ЖКТ отмечалась тенденция к повышению высоты поверхностного эпителия СОТК с уменьшением в нем дистрофических изменений. В кишечных железах увеличивалось содержание бокаловидных клеток, которые интенсивно продуцировали слизь с высоким содержанием в ней сульфомуцинов.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что при включении ББФ в комплексную терапию упомянутых больных значительно активируются процессы репарации в СОТК.

ВЫВОДЫ

1. Отечественный бифидумбактерин форте, выпускаемый Акционерным обществом «Партнер» (Москва), в больших дозах может успешно применяться у взрослых, больных острыми кишечными инфекциями, вирусным гепатитом В и хроническими болезнями ЖКТпри выраженном дисбактериозе кишечника.
2. При указанной патологии благодаря назначению больших доз бифидумбактерина форте достигались лучшие клинические результаты по сравнению с больными, получавшими обычные дозы бифидумбактерина. В достоверноболее короткие сроки исчезали диспептические явления и нормализовался стул в опытной группе пациентов по сравнению с контрольной.
3. При применении больших доз бифидумбактерина форте наступали более выраженные положительные сдвиги в состоянии микробиоценоза кишечника, чем у пациентов, получавших обычные дозы бифидумбактерина. После лечения у больных опытной группы отмечено достоверное уменьшение частоты случаев выраженного дисбактериоза IV степени и возрастание числа больных с нормальными показателями кишечной микрофлоры и слабо выраженными дисбиотическими явлениями I степени, чего не наблюдалось у лиц, получавших обычные дозы бифидумбактерина. На фоне применения больших доз бифидумбактерина количественно изменялась индигенная микрофлора, в частности увеличивалось содержание преимущественно бифидобактерий.
4. Клинико-морфологические исследования показали усиление репаративных процессов в слизистой оболочке толстой кишки больных острыми кишечными инфекциями, лечившихся большими дозами бифидумбактерина, по сравнению с больными, получавшими обычные дозы бифидумбактерина или только базисную терапию.